Den saknade ärftligheten

Under de senaste åren har forskare identifierat hundratals gener som påverkar olika egenskaper och risken för olika sjukdomar. Men ju fler sådana gener forskarna hittar, desto mer förbryllade blir de: Ty hur många nya gener de än hittar förefaller dessa bara kunna förklara en liten bråkdel av arvets bidrag till de olika egenskaperna och sjukdomsriskerna. Allt fler forskare börjar därför fråga sig om det bara är frågan om att vi saknar metoderna för att hitta de ansvariga generna, eller om vi måste ändra vår syn på vad det biologiska arvet egentligen är, och hur våra arvsanlag fungerar.

Det verkade så lätt

För en rad sjukdomsrisker och egenskaper har man länge kunnat konstatera en tydlig genetisk ärftlighet: Egenskaperna vandrade påtagligt i familjer, och egenskaperna/sjukdomsriskerna överensstämde mycket bättre mellan enäggstvillingar än mellan fleräggstvillingar. Det gällde både egenskaper som kroppslängd och våghalsighet. Och risken för en lång rad sjukdomar, som hjärtinfarkt, schizofreni, astma och alzheimer.


Redan tidigt under genforskningens utveckling märkte man för dessa egenskaper och sjukdomsrisker att man inte kunde hitta en enda gen, som avgjorde exempelvis kroppslängd eller risken för hjärtinfarkt. Därför drog genforskarna slutsatsen att dessa egenskaper påverkas av flera olika gener, som kunde finnas i olika rätt vanliga varianter, men som var och en bara gav ett begränsat bidrag till egenskapen/sjukdomsrisken. Vilken kombination man hade av sådana genvarianter antogs därför avgöra egenskapen/sjukdomsrisken.

Många gener, lite förklaringskraft

Först för ett par år sedan kom de redskap på plats, som gjorde att man i stor skala kunde börja leta efter sådana relativt vanliga genvarianter, som påverkar olika egenskaper och sjukdomsrisker. En rad stora studier startade, som rent kvantitativt gett fantastiska resultat: Över 500 gener har upptäckts ha olika varianter, som kunnat knytas till ökad eller minskad risk för olika sjukdomar eller visats påverka andra egenskaper. Ändå är resultaten en stor besvikelse: Alla dessa gener förklarar nämligen bara en liten skärva av arvets bidrag till egenskaperna och sjukdomsriskerna.

På en konferens jag besökte förra hösten berättade en av världens främsta forskare på typ2-diabetes, Mark McCarthy, att de 40 gener men dittills hittat som påverkade risken för sjukdomen bara förklarade tio procent av arvets bidrag till risken att insjukna.  Och för någon vecka sedan publicerades en studie  som pekar ut hela 180 olika gener, som påverkar kroppslängden (Allen et al, Nature). Men trots att de är så många förklarar de bara 13% av arvets bidrag till kroppslängden. Författarna beräknar dessutom att övriga relativt vanliga genvarianter som skulle kunna gå att hitta inte kan förklara mer än ytterligare sju procent.

Så frågan inställer sig: Om en rad egenskaper uppvisar en tydlig ärftlighet, men varken påverkas av enstaka gener, eller av kombinerade effekter av många olika relativt vanliga genvarianter, hur åstadkoms i så fall ärftligheten? Hur verkar vårt genetiska arv?

Förklaringar inom paradigmet

En tänkbar förklaring är att speciella kombinationer av gener (eller kombinationer av gener och miljöfaktorer) kan ha mycket starkare effekter än generna tagna var för sig. Visserligen har man hittills bara hittat enstaka exempel på sådana kombinationseffekter. Men ifall effekterna finns men inte inte är extremt starka behöver man enorma mängder försökspersoner för att kunna hitta dem – miljontals,  jämfört med de tio- eller hundratusentals som används när forskare idag letar efter riskgener. Frågan är därför inte bara om sådana effekter finns, utan också ifall vi i så fall någonsin kommer att kunna kartlägga dem.

En annan tänkbar förklaring är att mycket av ärftligheten kommer sig från mycket sällsynta genvarianter, som kan ha betydande effekter, men skilja mellan olika familjer där förhöjd risk för en sjukdom går i arv. Senaste året har en rad resultat kommit, som visar att så är fallet för både risken för schizofreni och för autismspektrat.  För att försöka hitta sådana sällsynta genvarianter vill många forskare börja sekvensbestämma hela arvsmassan hos stora mängder patienter och friska kontrollpersoner. Något som väcker svåra frågor om integritet kontra fri tillgång till forskningsresultat (något jag redan skrivit om här!)

DNA-sekvens och tilläggsinformation

Men kanske måste man gå bortanför de klassiska tankarna om ärftlighet för att förklara en del av den saknade ärftligheten. Förutom informationen i själva ordningsföljden av DNA-bokstäver finns nämligen en slags tilläggsinformation i vår arvsmassa: speciella ämnen (kallade metylgrupper) som binder till olika ställen på DNA-molekylen, och påverkar om dessa delar av arvsmassan kan använda eller ej. Miljöförhållanden kan avgöra om och var sådan tilläggsinformation fäster. Det mesta av den förstörs runt befruktningen. Men en del består, och kan därmed föras vidare från generation till generation. Man talar om detta som epigenetisk nedärvning.

Nyligen skrev jag om hur sådan nedärvd tilläggsinformation hjälpt några orkidéarter att anpassa sig till olika varma och fuktiga miljöer. Även hos däggdjur tycks sådan nedärvd tilläggsinformation kunna påverka egenskaper och sjukdomasrisker. Forskare i Umeå har till exempel upptäckt att en människas  livslängd påverkas av hur mycket mat hennes farfar fick under åren före sin pubertet (Eur J Hum Genet 14:159). Amerikanska forskare har visat att musungar vars mormödrar fått mycket fett i maten när de var havande med ungarnas mödrarna både fick längre kropp, och betydligt högre risk för ett förstadium till typ 2-diabetes (Endocrinology 150:4999). Den troligaste förklaringen till bägge effekterna är att näringstillgång påverkat inmärkningen av arvsanlag, och att denna inmärkning sedan förts i arv.

Lamarckismens återkomst?

Detta är mekanismer som i allt väsentligt strider mot den grundsats för ärftligheten, som biologer hållit för sanna i över 100 år: Att förvärvade egenskaper inte kan ärvas. Skulle sådana mekanismer kunna förklara någon större andel av olika egenskapers ärftlighet skulle det vara inget mindre än en revolution i synen på ärftlighet och genetik. För en dryg månad sedan publicerades emellertid en artikel (Epigenomics 2: 513), som flyttade denna möjlighet från att vara en hädisk tanke i utkanten av diskussionen, till en möjlighet som måste tas under seriöst övervägande.

Genom komplicerade genetiska trick lyckades man få fram mushonor, som var genetiskt identiska vad gäller själva DNA-sekvensen. Men där de kromosomer som kom  från fadern hos några av mössen befunnit sig tillsammans med en viss Y-kromosom, hos andra av mössen tillsammans med en annan. De olika Y-kromosomerna hos fadern kan naturligtvis inte påverka DNA-sekvensen hos döttrarnas DNA-molekyler, men de skulle kunna skapa olikheter i vilken tilläggsinformation som satts fast på DNA-strängarna.

Nu är Y-kromosomen mycket liten, så forskarna förväntade sig inga dramatiska skillnader mellan de två grupperna av möss. Men till deras stora förvåning upptäckte forskarna signifikanta skillnader mellan de två grupperna av möss hos så mycket som en tredjedel av de egenskaper de undersökte! Forsklarna skattar därför att så mycket som hälften av arvets bidrag till olika egenskaper och sjukdomsrisker skulle kunna komma från sådana epigenetiska effekter. Dvs från lamarckistisk nedärvning!

Flera nypor salt!

Som jag redan påpekat är detta bara en av flera olika tänkbara förklaringar som förs fram i debatten om den saknade ärftligheten. Ifall slutsatserna visar sig hålla kan vi inte veta. Men om de håller innebär det en revolutionerande omvändning av vår syn på genetiskt arv och ärftlighet.  Kanske blir vi till och med tvungna att plocka fram den förkättade Trofim Lysenkos första undersökningar, och se efter om han möjligen var någonting intressant på spåren, innan han med Stalins goda minne kokade ihop sin fullständigt verklighetsfrämmande proletära genetik. Det är i sanning spännande tider för en biolog att leva i!

av Henrik Brändén

Bokmärke för permalänk.

Både trackbacks och kommentarer stängda

2 Kommentarer

  1. Skrivet oktober 13, 2010 klockan 11:39 f m | Permalink

    Tack för en bra genomgång av ett allt mer aktuellt ämne. Resultaten av alla de breda genom-studierna som inleddes för några år sedan duggar nu allt tätare i medierna, med gener för ditt och datt.
    Men problemen har varit uppenbara länge.
    Om du inte har koll på The mermaids tale, så kolla in den bloggen som regelbundet skriver om detta och mkt annat intressant.
    Dagens inlägg handlar om hur de här tveksamma resultaten används för att sälja gentester till konsumenter.
    Keep up the good work.

  2. Skrivet oktober 17, 2010 klockan 5:04 e m | Permalink

    Tack för en, som vanligt välskriven, genomgång av aktuell forskning. Det här med epigenetik verkar ju högintressant och det skulle alltså kunna förklaras av en tilläggsinformation som man lyckats identifiera. Man kan nu ställa sig frågan om vad mer tilläggsinformation som kan existera, men som ännu inte identifierats av forskarna.

    Grundorsaken till de stora, kanske oöverstigliga, problemen med denna forskning är väl att det inte inte finns någon Gud, att designen inte är intelligent, att ”designen” istället är resultatet av oräkneliga trial-and-error-steg som är omöjliga att efterhandskonstruera.